Glicobiología y biología del parásito de la malaria

El grupo de investigación Glicobiología y Biología del Parásito de la Malaria, dirigido por el Dr. Luis Izquierdo en el Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), se centra en la glicobiología de Plasmodium falciparum, el parásito responsable de la malaria. El grupo explora los entresijos moleculares de la biosíntesis y modificación de glicanos en P. falciparum para identificar nuevas oportunidades terapéuticas, diagnósticas y vacunales. Los glicanos, cadenas de carbohidratos omnipresentes en las superficies celulares, desempeñan funciones críticas en la biología del parásito, como la supervivencia, la virulencia, la evasión inmunitaria y las interacciones huésped-patógeno.

Comprender estos procesos a nivel molecular es fundamental para la misión del grupo de interrumpir el ciclo vital del parásito y descubrir dianas innovadoras para las intervenciones antimaláricas. Su trabajo profundiza en la biología de la glicosilación del parásito, un proceso fundamental para la modificación de proteínas y lípidos, que determina la capacidad del parásito para sobrevivir, infectar a su huésped y eludir la respuesta inmunitaria.

Líneas de investigación

El equipo centra sus esfuerzos en torno a tres áreas clave:

• Glicobiología del parásito: Investigación de la síntesis y la función biológica de los glucoconjugados, como los anclajes de glucosilfosfatidilinositol (GPI), fundamentales para el anclaje de proteínas y la supervivencia del parásito. Más de 30 proteínas ancladas a GPI y GPI libres en P. falciparum son esenciales para la virulencia y la patogénesis, lo que subraya el potencial de la ruta biosintética como fuente de dianas terapéuticas.
• Validación de dianas farmacológicas: Identificación y validación de enzimas y vías esenciales para la biosíntesis de glicanos, como la vía biosintética de la hexosamina (HBP). Un descubrimiento notable es ApiGNA1, una enzima específica del parásito con diferencias significativas respecto a su homóloga en humanos, lo que la convierte en una diana prometedora para fármacos antimaláricos selectivos.
• Respuestas inmunitarias a los glicanos y sus implicaciones para el diseño de vacunas: Evaluar el impacto de los glicanos del parásito en las respuestas inmunitarias y los antígenos relacionados con las vacunas. Por ejemplo, las modificaciones de los glicanos pueden influir en la antigenicidad de las proteínas, lo que podría afectar al reconocimiento inmunitario. Estudios recientes también destacan el papel protector de los anticuerpos anti-α-gal, que exhiben efectos citotóxicos sobre los esporozoitos de P. falciparum y pueden ser prometedores para el desarrollo de vacunas conjugadas contra la malaria.

Enfoque e impacto actuales

El trabajo del grupo ha descrito la biosíntesis y las funciones de los precursores de la glicosilación en diversas etapas de la vida del parásito, lo que ha permitido avanzar en la comprensión de la biología de P. falciparum. Los principales hallazgos ponen de relieve el papel fundamental de vías como la HBP y la N-glicosilación en la supervivencia de los estadios sanguíneos asexuales de P. falciparum, responsables de los síntomas clínicos de la malaria. Además, las investigaciones en curso están ampliando estos conocimientos para explorar la importancia de estas vías en otras fases esenciales del complejo ciclo vital del parásito, como las fases de transmisión y hepática, con el fin de descubrir vulnerabilidades adicionales.

Además, el equipo colabora a escala nacional e internacional, y emplea enfoques multidisciplinares, combinando la glicobiología, la enzimología, la genética y la inmunología. Al tender puentes entre la investigación fundamental y la ciencia aplicada, pretenden traducir sus descubrimientos en soluciones prácticas, como nuevos antimaláricos, herramientas de diagnóstico y vacunas.

En resumen, los esfuerzos pioneros del grupo en glicobiología del parásito y procesos relacionados iluminan aspectos críticos de la biología de P. falciparum, impulsando el desarrollo de estrategias innovadoras para combatir la malaria. Sus investigaciones podrían sentar las bases de avances decisivos en la lucha contra una de las enfermedades infecciosas más difíciles del mundo.

Colaboraciones

• Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI), Universidad de Zaragoza, España: Ramón Hurtado-Guerrero
• Departamento de Parasitología, Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo, Brasil: Alejandro M Katzin
• Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Centro Huck para la Investigación de la Malaria, Universidad Estatal de Pensilvania, EE. UU.: Manuel Llinás
• Laboratorio de Bioquímica, Institut Químic de Sarrià, España: Antoni Planas
• Complejo de Investigación en Ciencias Biomédicas (BSRC), Universidad de St Andrews, Reino Unido: Terry K Smith
• Instituto de Biología de Sistemas, Seattle, Washington, EE. UU.: Kristian E. Swearingen
• Centro de Enfermedades Tropicales y Emergentes Mundiales, Universidad de Georgia, EE. UU.: Vasant Muralidharan

Publicaciones de 2023 y 2024

• Alberione MP, González-Ruiz V, Rudaz S, Soldati-Favre D, Izquierdo L, Kloehn J. N-acetylglucosamine supplementation fails to bypass the critical acetylation of glucosamine-6-phosphate required for Toxoplasma gondii replication and invasion. Plos Pathogens. 2024 Jun 20;20(6):e1011979. 10.1371/journal.ppat.1011979
• Aguilar R, Jiménez A, Santano R, Vidal M, Maiga-Ascofare O, Strauss R, Bonney J, Agbogbatey M, Goovaerts O, Boham EEA, Adu EA, Cuamba I, Ramírez-Morros A, Dutta S, Angov E, Zhan B, Izquierdo L, Santamaria P, Mayor A, Gascón J, Ruiz-Comellas A, Molinos-Albert LM, Amuasi JH, Awuah AA, Adriaensen W, Dobaño C, Moncunill G. Malaria and other infections induce polyreactive antibodies that impact SARS-CoV-2 seropositivity estimations in endemic settings. Journal of Medical Virology. 2024. Jun;96(6):e29713. 10.1002/jmv.29713
• Jairoce C, Macià D, Torres-Yaguana JP, Mayer L, Vidal M, Santano R, Hurtado-Guerrero R, Reiter K, Narum DL, Lopez-Gutierrez B, Hamerly T, Sacarlal J, Aguilar R, Dinglasan RR, Moncunill G, Izquierdo L, Dobaño C. RTS,S/AS02A Malaria Vaccine-Induced IgG Responses Equally Recognize Native-Like Fucosylated and Nonfucosylated Plasmodium falciparum Circumsporozoite Proteins. The Journal of Infectious Disseases. 2024 Mar 14;229(3):795-799. 10.1093/infdis/jiad471
• Martín Pérez C, Aguilar R, Jiménez A, Salmerón G, Canyelles M, Rubio R, Vidal M, Cuamba I, Barrios D, Díaz N, Santano R, Serra P, Santamaria P, Izquierdo L, Trilla A, Vilella A, Barroso S, Tortajada M, García-Basteiro AL, Moncunill G, Dobaño C. Correlates of protection and determinants of SARS-CoV-2 breakthrough infections 1 year after third dose vaccination. BMC Medicine. 2024 Mar 8;22(1):103. 10.1186/s12916-024-03304-3
• Crispim M, Verdaguer IB, Hernández A, Kronenberger T, Fenollar À, Yamaguchi LF, Alberione MP, Ramirez M, de Oliveira SS, Katzin AM, Izquierdo L. Beyond the MEP Pathway: A novel kinase required for prenol utilization by malaria parasites. PLoS Pathogens. 2024 Jan 26;20(1):e1011557. 10.1371/journal.ppat.1011557
• Natama HM, Moncunill G, Vidal M, Rouamba T, Aguilar R, Santano R, Rovira-Vallbona E, Jiménez A, Somé MA, Sorgho H, Valéa I, … Izquierdo L, Mens PF, Schalling HDFH, Tinto H, Rosanas-Urgell A, Dobaño C. Associations between prenatal malaria exposure, maternal antibodies at birth, and malaria susceptibility during the first year of life in Burkina Faso. Infection and Immunity. 2023 Oct 17;91(10):e00268-23. 10.1128/iai.00268-23
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• Kogevinas M, Karachaliou M, Espinosa A, Aguilar R, Castaño-Vinyals G, Garcia-Aymerich J, Carreras A, Cortés B, … Izquierdo L, Cirach M, Nieuwenhuijsen M, Dadvand P, Straif K, Moncunill G, de Cid R, Dobaño C, Tonne C. Long-Term Exposure to Air Pollution and COVID-19 Vaccine Antibody Response in a General Population Cohort (COVICAT Study, Catalonia). Environmental Health Perspectives. 2023 Apr;131(4):047001. 10.1289/EHP11989
• Aguilar R, Li X, Crowell CS, Burrell T, Vidal M, Rubio R, Jiménez A… Izquierdo L, Tortajada M, Angulo A, Soutschek E, Engel P, García-Basteiro A, Busch DH, Moncunill G, Protzer U, Dobaño C, Gerhard M. RBD-Based ELISA and Luminex Predict Anti-SARS-CoV-2 Surrogate-Neutralizing Activity in Two Longitudinal Cohorts of German and Spanish Health Care Workers. Microbiology Spectrum. 2023 Jan:e03165-22. 10.1128/spectrum.03165-22