Glicobiologia i biologia del paràsit de la malària

El grup de recerca Glicobiologia i Biologia del Paràsit de la Malària, dirigit pel Dr. Luis Izquierdo a l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal), se centra en la glicobiologia de Plasmodium falciparum, el paràsit responsable de la malària. El grup explora els mecanismes moleculars de la biosíntesi i modificació de glicans en P. falciparum per identificar noves oportunitats terapèutiques, diagnòstiques i vacunals. Els glicans, cadenes de carbohidrats omnipresents a les superfícies cel·lulars, exerceixen funcions crítiques en la biologia del paràsit, com la supervivència, la virulència, l’evasió immunitària i les interaccions hoste-patogen.

Comprendre aquests processos a nivell molecular és fonamental per a la missió del grup d’interrompre el cicle vital del paràsit i descobrir dianes innovadores per a les intervencions antimalàriques. El seu treball se centra en la biologia de la glicosilació del paràsit, un procés fonamental per a la modificació de proteïnes i lípids, que determina la capacitat del paràsit per sobreviure, infectar el seu hoste i eludir la resposta immunitària.

Línies de recerca

L’equip centra els seus esforços al voltant de tres àrees clau:

1. Glicobiologia del paràsit: Investigació de la síntesi i la funció biològica dels glucoconjugats, com els ancoratges de glucosilfosfatidilinositol (GPI), fonamentals per a l’ancoratge de proteïnes i la supervivència del paràsit. Més de 30 proteïnes ancorades a GPI i GPI lliures en P. falciparum són essencials per a la virulència i la patogènesi, cosa que subratlla el potencial de la via biosintètica com a font de dianes terapèutiques.

2. Validació de dianes farmacològiques: Identificació i validació d’enzims i vies essencials per a la biosíntesi de glicans, com la via biosintètica de la hexosamina (HBP). Un descobriment notable és ApiGNA1, un enzim específic del paràsit amb diferències significatives respecte a la seva homòloga en humans, fet que la converteix en una diana prometedora per a fàrmacs antimalàrics selectius.

3. Respostes immunitàries als glicans i les seves implicacions per al disseny de vacunes: Avaluar l’impacte dels glicans del paràsit en les respostes immunitàries i els antígens relacionats amb les vacunes. Per exemple, les modificacions dels glicans poden influir en l’antigenicitat de les proteïnes, cosa que podria afectar el reconeixement immunitari. Estudis recents també destaquen el paper protector dels anticossos anti-α-gal, que exhibeixen efectes citotòxics sobre els esporozoïts de P. falciparum i poden ser prometedors per al desenvolupament de vacunes conjugades contra la malària.

Enfocament i impacte actuals

El treball del grup ha descrit la biosíntesi i les funcions dels precursors de la glicosilació en diverses etapes de la vida del paràsit, cosa que ha permès avançar en la comprensió de la biologia de P. falciparum. Els principals descobriments posen de manifest el paper fonamental de vies com la HBP i la N-glicosilació en la supervivència dels estadis sanguinis asexuals de P. falciparum, responsables dels símptomes clínics de la malària. A més, les investigacions en curs estan ampliant aquests coneixements per explorar la importància d’aquestes vies en altres fases essencials del complex cicle vital del paràsit, com les fases de transmissió i hepàtica, amb l’objectiu de descobrir vulnerabilitats addicionals.

A més, l’equip col·labora a escala nacional i internacional, i empra enfocaments multidisciplinaris, combinant la glicobiologia, l’enzimologia, la genètica i la immunologia. En construir ponts entre la recerca fonamental i la ciència aplicada, pretenen traduir les seves fites en solucions pràctiques, com nous antimalàrics, eines de diagnòstic i vacunes.

En resum

Els esforços pioners del grup en glicobiologia del paràsit i processos relacionats esclareixen aspectes crítics de la biologia de P. falciparum, i impulsen el desenvolupament d’estratègies innovadores per combatre la malària. La seva recerca podria establir les bases d’avenços decisius en la lluita contra una de les malalties infeccioses més difícils del món.

• Institut de Biocomputació i Física de Sistemes Complexos (BIFI), Universitat de Saragossa, Espanya: Ramón Hurtado-Guerrero
• Departament de Parasitologia, Institut de Ciències Biomèdiques de la Universitat de São Paulo, Brasil: Alejandro M. Katzin
• Departament de Bioquímica i Biologia Molecular i Centre Huck per a la Recerca de la Malària, Universitat Estatal de Pennsilvània, EUA: Manuel Llinás
• Laboratori de Bioquímica, Institut Químic de Sarrià, Espanya: Antoni Planas
• Complex de Recerca en Ciències Biomèdiques (BSRC), Universitat de St Andrews, Regne Unit: Terry K. Smith
• Institut de Biologia de Sistemes, Seattle, Washington, EUA: Kristian E. Swearingen
• Centre de Malalties Tropicals i Emergents Mundials, Universitat de Geòrgia, EUA: Vasant Muralidharan

Publicacions del 2023 i 2024

• Alberione MP, González-Ruiz V, Rudaz S, Soldati-Favre D, Izquierdo L, Kloehn J. N-acetylglucosamine supplementation fails to bypass the critical acetylation of glucosamine-6-phosphate required for Toxoplasma gondii replication and invasion. Plos Pathogens. 2024 Jun 20;20(6):e1011979. 10.1371/journal.ppat.1011979
• Aguilar R, Jiménez A, Santano R, Vidal M, Maiga-Ascofare O, Strauss R, Bonney J, Agbogbatey M, Goovaerts O, Boham EEA, Adu EA, Cuamba I, Ramírez-Morros A, Dutta S, Angov E, Zhan B, Izquierdo L, Santamaria P, Mayor A, Gascón J, Ruiz-Comellas A, Molinos-Albert LM, Amuasi JH, Awuah AA, Adriaensen W, Dobaño C, Moncunill G. Malaria and other infections induce polyreactive antibodies that impact SARS-CoV-2 seropositivity estimations in endemic settings. Journal of Medical Virology. 2024. Jun;96(6):e29713. 10.1002/jmv.29713
• Jairoce C, Macià D, Torres-Yaguana JP, Mayer L, Vidal M, Santano R, Hurtado-Guerrero R, Reiter K, Narum DL, Lopez-Gutierrez B, Hamerly T, Sacarlal J, Aguilar R, Dinglasan RR, Moncunill G, Izquierdo L, Dobaño C. RTS,S/AS02A Malaria Vaccine-Induced IgG Responses Equally Recognize Native-Like Fucosylated and Nonfucosylated Plasmodium falciparum Circumsporozoite Proteins. The Journal of Infectious Disseases. 2024 Mar 14;229(3):795-799. 10.1093/infdis/jiad471
• Martín Pérez C, Aguilar R, Jiménez A, Salmerón G, Canyelles M, Rubio R, Vidal M, Cuamba I, Barrios D, Díaz N, Santano R, Serra P, Santamaria P, Izquierdo L, Trilla A, Vilella A, Barroso S, Tortajada M, García-Basteiro AL, Moncunill G, Dobaño C. Correlates of protection and determinants of SARS-CoV-2 breakthrough infections 1 year after third dose vaccination. BMC Medicine. 2024 Mar 8;22(1):103. 10.1186/s12916-024-03304-3
• Crispim M, Verdaguer IB, Hernández A, Kronenberger T, Fenollar À, Yamaguchi LF, Alberione MP, Ramirez M, de Oliveira SS, Katzin AM, Izquierdo L. Beyond the MEP Pathway: A novel kinase required for prenol utilization by malaria parasites. PLoS Pathogens. 2024 Jan 26;20(1):e1011557. 10.1371/journal.ppat.1011557
• Natama HM, Moncunill G, Vidal M, Rouamba T, Aguilar R, Santano R, Rovira-Vallbona E, Jiménez A, Somé MA, Sorgho H, Valéa I, … Izquierdo L, Mens PF, Schalling HDFH, Tinto H, Rosanas-Urgell A, Dobaño C. Associations between prenatal malaria exposure, maternal antibodies at birth, and malaria susceptibility during the first year of life in Burkina Faso. Infection and Immunity. 2023 Oct 17;91(10):e00268-23. 10.1128/iai.00268-23
• Izquierdo L. The glycobiology of plasmodium falciparum: New approaches and recent advances. Biotechnology Advances. 2023 Sept;66:108178. 10.1016/j.biotechadv.2023.108178
• Kogevinas M, Karachaliou M, Espinosa A, Aguilar R, Castaño-Vinyals G, Garcia-Aymerich J, Carreras A, Cortés B, … Izquierdo L, Cirach M, Nieuwenhuijsen M, Dadvand P, Straif K, Moncunill G, de Cid R, Dobaño C, Tonne C. Long-Term Exposure to Air Pollution and COVID-19 Vaccine Antibody Response in a General Population Cohort (COVICAT Study, Catalonia). Environmental Health Perspectives. 2023 Apr;131(4):047001. 10.1289/EHP11989
• Aguilar R, Li X, Crowell CS, Burrell T, Vidal M, Rubio R, Jiménez A… Izquierdo L, Tortajada M, Angulo A, Soutschek E, Engel P, García-Basteiro A, Busch DH, Moncunill G, Protzer U, Dobaño C, Gerhard M. RBD-Based ELISA and Luminex Predict Anti-SARS-CoV-2 Surrogate-Neutralizing Activity in Two Longitudinal Cohorts of German and Spanish Health Care Workers. Microbiology Spectrum. 2023 Jan:e03165-22. 10.1128/spectrum.03165-22