Una via ràpida per a desenvolupar resistència a antimalàrics

Es pensa que la resistència a fàrmacs antimalàrics es deu principalment a canvis en el genoma del paràsit. No obstant això, P. falciparum també pot desenvolupar resistència com a resultat de canvis epigenètics (és a dir, canvis en l'expressió de gens que no impliquen alteracions en la seqüència de l'ADN), segons un nou estudi liderat per ISGlobal, centre impulsat per “la Caixa”, i l'Institut de Medicina Tropical (ITM) d'Anvers. Això es problemàtic, ja que l'aparició de resistències per canvis epigenètics pot produir-se ràpidament, fins i tot en el curs d'una mateixa infecció.

P. falciparum, el paràsit de la malària més letal, ha desenvolupat resistència a tots els medicaments, incloent el tractament de primera línia a base d’artemisinina. El principal mecanisme pel qual el paràsit adquireix resistència als fàrmacs és mitjançant canvis en el seu genoma.  No obstant això, un equip liderat per Alfred Cortés (ISGlobal) i Anna Rosanas-Urgell (ITM) va explorar el rol de l'epigenètica en la resistència a antimalárics. Es van fixar particularment en dos gens del paràsit – clag3.1 i clag3.2 – l'expressió dels quals es regula per mecanismes epigenètics i que determinen l'activitat d'un canal (anomenat PSAC per les seves sigles en anglès) que regula l'entrada de nutrients i altres molècules en glòbuls vermells infectats pel paràsit. Prèviament, Cortés i el seu equip havien demostrat que canvis en l'expressió de clag3 resultaven en canvis en la permeabilitat de PSAC i una resistència més gran a compostos tòxics per al paràsit. 

En aquest estudi, l'equip de recerca es va preguntar si altres antimalàrics necessiten l'expressió de clag3 per a actuar sobre la seva diana intracel·lular i que per tant poguessin estar subjectes a resistències per mecanismes epigenètics. Van trobar que certs compostos com les sals de tiazol T3 i T16 necessiten l'expressió dels gens clag3 per a penetrar en els glòbuls vermells infectats. A més, van demostrar que les poblacions de P. falciparum poden desenvolupar resistència a aquests compostos mitjançant la selecció de paràsits que han reduït l'expressió de tots dos gens. En canvi, altres compostos com la doxiciclina, azitromicina o lumefantrina, que es creu penetren usant altres vies de transport, no necessiten l'expressió de clag3 per a exercir la seva activitat antimalárica.

“Aquests resultats mostren que P. falciparum pot desenvolupar resistència a certs compostos antimalárics mitjançant canvis epigenètics en l'expressió dels gens clag3", explica Sofia Mira, co-primera autora de l'estudi juntament amb Anastasia Pickford i Nuria Rovira. “Aquests resultats són molt rellevants per al desenvolupament de fàrmacs, ja que la resistència per mecanismes epigenètics pot sorgir ràpidament, fins i tot en el curs d'una sola infecció”, afegeix Cortés. “És també un fenomen fàcilment reversible, la qual cosa proveeix al paràsit un nivell de plasticitat extraordinari.”

Referencia

Mira-Martínez S, Pickford AK, Rovira-Graells N, Guetens P, Tintó-Font E, Cortés A, Rosanas-Urgell A. Identification of antimalarial compounds that require CLAG3 for their uptake by P. falciparum-infected erythrocytes. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 19. doi: 10.1128/AAC.00052-19