Epigenética de la malaria

La malaria es una enfermedad evitable y tratable, pero sigue cobrándose un número inaceptable de vidas cada año, principalmente entre los niños pequeños. El parásito protozoario Plasmodium falciparum causa la inmensa mayoría de los casos y muertes por esta enfermedad. Investigamos este parásito con la firme convicción de que un conocimiento más profundo de su biología impulsará el desarrollo de nuevas herramientas de salud pública para combatir la devastadora enfermedad que produce.

Nuestro equipo investiga la regulación de la expresión génica en P. falciparum (es decir, cómo el parásito usa sus genes), con especial atención en los procesos epigenéticos. La regulación epigenética de la expresión génica en los parásitos de la malaria está vinculada a la heterocromatina (un tipo represivo de cromatina). Los genes regulados por heterocromatina se expresan de manera clonalmente variante (es decir, distintos parásitos individuales expresan estos genes de manera diferente). Estos genes desempeñan un papel fundamental en la adaptación de las poblaciones de parásitos a los cambios en su entorno.

En nuestro grupo combinamos enfoques que abarcan todo el genoma con estudios sobre genes específicos que controlan procesos importantes en la biología de los parásitos. Entre ellos, nos interesan especialmente los genes del parásito que regulan la conversión sexual y la respuesta al choque térmico. La conversión sexual determina el equilibrio entre la replicación asexual en el mismo individuo humano, asociada a la enfermedad, y la conversión en formas sexuales (gametocitos), necesarias para la transmisión de la malaria. La respuesta al choque térmico permite la supervivencia del parásito a temperaturas febriles, que son el síntoma clínico más característico de la malaria. 

Líneas de investigación

1. Caracterización de los mecanismos epigenéticos que controlan la conversión sexual en los parásitos de la malaria: los parásitos de la malaria experimentan ciclos consecutivos de multiplicación asexual dentro de la sangre de sus hospedadores vertebrados, pero la transmisión a otro hospedador a través de un mosquito vector requiere que algunos parásitos se conviertan en formas sexuales denominadas gametocitos. Recientemente hemos identificado, junto con otros, el gen ap2-g como el regulador maestro que controla el paso del crecimiento asexual al desarrollo sexual. La expresión de este gen está regulada por heterocromatina. Utilizando ap2-g como marcador, recientemente hemos identificado vías alternativas para la conversión sexual, hemos identificado varias condiciones del entorno que potencian la conversión sexual y hemos desarrollado un sistema inducible para la conversión sexual masiva que hemos utilizado para caracterizar a nivel multiómico las primeras etapas del desarrollo sexual. Actualmente, estamos investigando la regulación de gdv1, un activador de ap2-g. La regulación de gdv1 implica transiciones heterocromatina-eucromatina, un bucle regulador complejo y nuevos factores identificados recientemente.

2. La respuesta al choque térmico en los parásitos de la malaria: recientemente, hemos descrito un factor de transcripción de la familia ApiAP2, al que hemos denominado PfAP2-HS, que es el regulador maestro de la respuesta protectora al choque térmico. Hasta donde sabemos, se trata de la primera identificación de un factor de transcripción de P. falciparum que activa una respuesta transcripcional ante cambios en el entorno. Cabe destacar que la fiebre es el síntoma clínico más característico de la malaria, por lo que los parásitos se ven expuestos con frecuencia a temperaturas febriles a las que deben adaptarse para sobrevivir. Hemos identificado los genes regulados por PfAP2-HS y determinado su modo de acción básico. Actualmente, estamos investigando aspectos mecanísticos adicionales de la respuesta al choque térmico de P. falciparum y su papel en la supervivencia del parásito en condiciones de estrés distintas del choque térmico, incluida la presión con fármacos.

3. La heterocromatina de Plasmodium falciparum: recientemente, hemos demostrado que el parásito de la malaria P. falciparum regula a nivel epigenético la expresión de multitud de genes que participan en importantes interacciones entre el parásito y su hospedador humano (genes clonalmente variantes). Nosotros y otros investigadores hemos establecido que las transiciones heterocromatina-eucromatina juegan un papel clave en la regulación epigenética de estos genes. Combinamos enfoques bioquímicos, epigenómicos y genéticos para investigar aspectos adicionales de la biología de la heterocromatina en los parásitos de la malaria, incluyendo los determinantes de los sitios del genoma en que se forma la heterocromatina.

4. Adaptación de los parásitos de la malaria a los cambios de su entorno mediante estrategias de bet-hedging: la variación transcripcional espontánea del parásito desempeña un papel central en las interacciones entre el parásito y el hospedador de la malaria, ya que controla procesos importantes como la variación antigénica, la conversión sexual, el transporte de solutos o la invasión de eritrocitos. Nuestro trabajo previo identificó familias de genes con expresión variante en P. falciparum y reveló que la adaptación a condiciones fluctuantes puede producirse mediante estrategias de bet-hedging. Actualmente, estamos intentando identificar condiciones adicionales del entorno a las que los parásitos pueden adaptarse utilizando estas estrategias.

Publicaciones científicas destacadas

• S. Nhim, E. Tintó-Font, N. Casas-Vila, L. Michel-Todó & A. Cortés, 2024, “Heterochromatin dynamics during the initial stages of sexual development in Plasmodium falciparum”, Sci. Rep. 14:23180.
• L. Michel-Todó, C. Bancells, N. Casas-Vila, N. Rovira-Graells, C. Hernández-Ferrer, J.R. González & A. Cortés, 2023, “Patterns of Heterochromatin Transitions Linked to Changes in the Expression of Plasmodium falciparum Clonally Variant Genes”, Microbiol Spectr. 11:e0304922.
• E. Tintó-Font & Cortés A., 2022, News & Views: “How a malaria parasite becomes a male”, Nature 612:408-409.
• H.P. Portugaliza, H.M. Natama, P. Guetens, E. Rovira-Vallbona, A.M. Somé, A. Millogo, D.F. Ouédraogo, I. Valéa, H. Sorgho, T. Halidou, N. van Hong, A. Sitoe, R. Varo, Q. Bassat, A. Cortés* & A. Rosanas-Urgell*, 2022, “Plasmodium falciparum sexual conversion rates can be affected by artemisinin-based treatment in naturally infected malaria patients”, EBioMedicine 83:104198. *equal contribution, co-corresponding authors

• E. Tintó-Font, L. Michel-Todó, T.J. Russell, N. Casas-Vila, D.J. Conway, Z. Bozdech, M. Llinás & A. Cortés, 2021, “A heat-shock response regulated by the PfAP2-HS transcription factor protects human malaria parasites from febrile temperatures”, Nature Microbiology 6:1163-74.
• A.K. Pickford, L. Michel-Todó, F. Dupuy, A. Mayor, P.L. Alonso, C. Lavazec & A. Cortés, 2021, “Expression patterns of Plasmodium falciparum clonally variant genes at the onset of a blood infection in malaria-naive humans”, mBio 12:e01636-21.
• H.P. Portugaliza, S. Miyazaki, F.J. Geurten, C. Pell, A. Rosanas-Urgell, C.J. Janse & A. Cortés, 2020, “Artemisinin exposure at the ring or trophozoite stage impacts Plasmodium falciparum sexual conversion differently”, eLife 9:e60058.
• O. Llorà-Batlle, L. Michel-Todó, K. Witmer, H. Toda, C. Fernández-Becerra, J. Baum & A. Cortés, 2020, “Conditional expression of PfAP2-G for controlled massive sexual conversion in Plasmodium falciparum”, Science Advances 6:eaaz5057.
• C. Bancells, O. Llorà-Batlle, A. Poran, C. Nötzel, N. Rovira-Graells, O. Elemento, B.F.K. Kafsack & A. Cortés, 2019, “Revisiting the initial steps of sexual development in the malaria parasite Plasmodium falciparum”, Nature Microbiology 4:144-54.
• B.F.C. Kafsack, N. Rovira-Graells, T.G. Clark, C. Bancells, V.M. Crowley, S.G. Campino, A.E. Williams, L.G. Drought, D.P. Kwiatkowski, D.A. Baker, A. Cortés & M. Llinás, 2014, “A transcriptional switch underlies commitment to sexual development in malaria parasites”, Nature 507:248-52.
• N. Rovira-Graells, A.P. Gupta, E. Planet, V.M. Crowley, S. Mok, L. Ribas de Pouplana, P.R. Preiser, Z. Bozdech & A. Cortés, 2012, “Transcriptional variation in the malaria parasite Plasmodium falciparum”, Genome Research 22:925-38. 

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Proyectos destacados

• "Mechanisms of the transcriptional responses to changes in the environment in the malaria parasite Plasmodium falciparum (RESPONSE)” (2023-2026). “Proyectos de Generación de Conocimiento” grant (PID2022-137863OB-I00), Spanish Ministry of Science and Innovation (MICIN) / Agenica Estatal de Investigación (AEI).
• “Characterization of PfAP2-R (Ring): an essential AP2-DNA binding protein required for ring stage development during Plasmodium falciparum intra-erythrocytic developmental cycle” (2023-2025). Unfunded Collaborator in an “Opportunity Fund Program” (OFP) 2023 pilot grant (Saudi Arabia). Principal Investigator: Prof. Arnab Pain (KAUST).
• “Host immune and metabolic determinants of sexual conversion in Plasmodium parasites” (2023-2026). Co-Promoter (co-PI) for a Research Foundation – Flanders (FWO, Belgium) grant (IMMETASEX, G067823N). Principal Investigator: Prof. Anna Rosanas-Urgell.