Estudiando la resistencia a los antibióticos: ¡cuando mirar arriba también significa enfocar la mirada!

En medio de la pandemia de COVID-19, una crisis económica global y al borde de una guerra (*suspiro*) entre Rusia y Ucrania, lo último que queremos oír es que nos enfrentamos a otra crisis sanitaria más, una relacionada con las bacterias y su capacidad de resistir y sobrevivir al tratamiento antibiótico… pero, lo cierto, es que sí nos enfrentamos a dicha crisis.

Hemos hablado del tema varias veces con anterioridad. El abuso y el mal uso de antibióticos en medicina humana y veterinaria, y en la agricultura han ayudado a algunos de los patógenos bacterianos más mortíferos a desarrollar y adquirir resistencia antimicrobiana, dejándonos con opciones de tratamiento limitadas o nulas para gestionar las infecciones que causan en seres humanos. En nuestros hospitales ya existen cepas bacterianas que se han convertido en resistentes a todos y cada uno de los antibióticos –las denominadas superbacterias.

Lo que no resulta tan divertido de todo esto es que la emergencia global de superbacterias resistentes a múltiples fármacos no es algo reciente, sino un fenómeno del que los y las científicas hemos venido avisando desde ya hace muchos años. La resistencia a los antibióticos se ha convertido en una pandemia silenciosa que guarda un asombroso parecido con la emergencia climática: es una amenaza que va escalando lentamente a lo largo del tiempo, pasa desapercibida para la mayoría de las personas, solo se puede abordar a través de la acción coordinada de múltiples actores a escala global, y es probable que acabe francamente mal si no hacemos nada al respecto –y aun así, parece que solo les importa a unas cuantas personas.

La emergencia global de superbacterias resistentes a múltiples fármacos no es algo reciente, sino un fenómeno del que los y las científicas hemos venido avisando desde ya hace muchos años

Cuantificar la magnitud de la amenaza que representa la resistencia antimicrobiana no es tarea fácil, pero resulta ciertamente necesario para crear conciencia y evaluar adecuadamente la situación. En el año 2017, el economista británico Jim O’Neill publicó un informe que constituyó la primera valoración orientativa de la carga global de la resistencia antimicrobiana, un informe que ha sido usado por muchas personas (entre las que me incluyo) para ilustrar la gravedad del problema. Según las estimaciones del informe O’Neill, para el año 2050 la resistencia antimicrobiana podría causar hasta 10 millones de muertes anuales (¡más que el cáncer!) y se asociaría también con unas pérdidas económicas considerables.

Más recientemente, un nuevo estudio publicado en la prestigiosa revista científica The Lancet utilizó datos de 204 países y territorios sobre 23 patógenos bacterianos y 88 combinaciones de patógenos y agentes antimicrobianos para proporcionar un modelo más amplio y actualizado. ¡El estudio estima que la resistencia antimicrobiana fue la responsable directa de la muerte de 1,27 millones de personas en el 2019, y que estuvo relacionada indirectamente con la muerte de hasta 4,95 millones de personas en el mismo año! Por consiguiente, en el 2019, ¡la resistencia antimicrobiana mató a más personas que la malaria (864.000 muertes) y el VIH (643.000 muertes)!

Un nuevo estudio en 'The Lancet' estima que la resistencia antimicrobiana fue la responsable directa de la muerte de 1,27 millones de personas e indirecta de hasta 4,95 millones en 2019. Por tanto, ¡la resistencia antimicrobiana mató a más personas que la malaria y el VIH!

El estudio identificó los seis patógenos más letales (Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae,Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae), cuatro de los cuales también aparecen registrados en la categoría de patógenos bacterianos resistentes de prioridad crítica de la OMS. Cabe remarcar que una de cada cinco muertes causadas por las bacterias resistentes a los antibióticos en el 2019 se dio en niños menores de cinco años. Las tasas de mortalidad atribuibles a la resistencia antimicrobiana fueron particularmente elevadas en África subsahariana occidental y en el sur de Asia, aunque fueron significativas y crecientes en todas las regiones del mundo; Europa y los Estados Unidos no eran ninguna excepción.

Foto: CDC / Unsplash

Acciones necesarias para luchar contra la resistencia antimicrobiana 

Las acciones requeridas para luchar contra la resistencia antimicrobiana son bastante obvias: (1) necesitamos un uso más racional de los antibióticos, por lo que deben desarrollarse mejores programas de gestión, (2) deben implementarse cursos formativos para la población en general y para la comunidad médica, para concienciar a la opinión pública, (3) las grandes inversiones en investigación y desarrollo de nuevos antibióticos (¡preferentemente nuevas clases!) o las opciones terapéuticas alternativas deben ser una prioridad fundamental, y (4) se necesitan esfuerzos para desarrollar y reforzar los programas de vigilancia nacionales e internacionales para monitorizar la propagación de bacterias resistentes y de genes resistentes, y para prevenir, en primer lugar, las infecciones resistentes. Desgraciadamente, aunque se ha demostrado que la resistencia antimicrobiana mata al doble de personas que el VIH –para el que cada año se consiguen hasta 50.000 millones de dólares americanos en fondos para la investigación− la cantidad de recursos y de financiación destinados a la resistencia antimicrobiana es mucho menor. Este aspecto debe abordarse urgentemente.

Aunque todos los frentes son igualmente importantes, parece que los esfuerzos de vigilancia se desatienden a menudo, al no lograr entender la naturaleza de los patógenos resistentes locales y las rutas que utilizan para diseminarse

Aunque todos los frentes son igualmente importantes en la lucha contra la resistencia antimicrobiana, parece que los esfuerzos de vigilancia se desatienden a menudo, al no lograr entender la naturaleza de los patógenos resistentes locales y las rutas que utilizan para diseminarse. Raramente se llevan a cabo estudios acerca del tipado clonal de aislados bacterianos, que son necesarios para determinar si la emergencia de la resistencia a los antibióticos está causada por la propagación de cepas resistentes o por el intercambio de genes resistentes. En ISGlobal nos preocupa profundamente esta evidente laguna de conocimiento. Por consiguiente, a lo largo de los últimos tres años, en estrecha cooperación con el departamento de microbiología del Hospital Clínic de Barcelona, hemos estado trabajando para consolidar una pequeña red de vigilancia en la que participan 24 hospitales de Cataluña. Durante este tiempo, la red –denominada MERCyCAT− ha ido recopilando y monitorizando cuidadosamente los principales patógenos bacterianos de la categoría de prioridad crítica de la OMS, y los microbiólogos han caracterizado su relación clonal, así como la existencia de genes resistentes, también conocidos como resistoma.

Tales estudios han demostrado ser muy efectivos, ya que hemos podido identificar y prevenir la propagación de superbacterias exitosas en nuestros hospitales. Sin embargo, también hemos aprendido que las metodologías utilizadas para la investigación de brotes en nuestros laboratorios necesitan ajustes urgentes, dado que nos dimos cuenta de que no son lo suficientemente rápidas. Los estudios sobre la relación clonal de los aislados de supuestos brotes dependen en gran medida de la disponibilidad de tales aislados en el momento en que la sospecha desencadena un estudio por lotes retrospectivo, normalmente algunos meses después del inicio del brote. La publicación de las situaciones de brote a la comunidad científica general lleva aún más tiempo. Al final, la detección rápida de diseminación clonal en instituciones sanitarias o en pacientes con supuestas infecciones recurrentes sigue siendo un desafío, como consecuencia de que las tecnologías disponibles proporcionan resultados retrospectivos, mientras que deberíamos aspirar a proporcionar resultados epidemiológicos en tiempo real.

CDC / Unsplash

Con este objetivo en mente, hemos estado buscando tecnologías moleculares y fenotípicas de última generación que cumplan con estos requisitos, y finalmente hemos optado por los métodos espectroscópicos. A lo largo de la última década, la espectrometría de masas ha demostrado ser extremadamente útil para los microbiólogos en la rápida identificación de aislados bacterianos a nivel de especie, lo que ha representado un punto de inflexión en los métodos de diagnóstico clínico. Esta vez, no obstante, nos hemos centrado en la espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier, o FTIR. La FTIR cuantifica la absorción de luz infrarroja, que se relaciona con la composición química de la muestra, y proporciona así un espectro único para cada muestra –una “huella dactilar”, por así decirlo. Las huellas dactilares de distintas muestras pueden compararse posteriormente, y puede cuantificarse su similitud para determinar el grado de vinculación en aislados obtenidos de distintos pacientes, hospitales o regiones geográficas, en sólo cuestión de horas y con una mínima manipulación y un mínimo procesado de la muestra, proporcionando así resultados casi en tiempo real.

A lo largo de los últimos tres años, en estrecha cooperación con el Hospital Clínic de Barcelona, hemos estado trabajando para consolidar una pequeña red de vigilancia en la que participan 24 hospitales de Cataluña

Los estudios piloto en nuestro grupo han demostrado que esta técnica puede detectar y clasificar aislados clínicos de K. pneumoniae, A. baumannii y S. aureus responsables de brotes hospitalarios o de infecciones recurrentes en menos de tres horas, con una resolución como mínimo comparable a la de los métodos convencionales. Los resultados preliminares de estos estudios se presentaron en el 2021 en el prestigioso Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas. Todavía existen algunos obstáculos a superar, pero a medida que esta tecnología evolucione y sea optimizada confiamos en que podría ser la solución para una rápida vigilancia bacteriana y una rápida investigación de brotes. La identificación rápida y precisa de superbacterias resistentes a múltiples fármacos proporcionará información fundamental para guiar las recomendaciones acerca de los tratamientos de elección, los regímenes de dosificación, el tratamiento empírico y la implementación de medidas y políticas de infección y control, así como para la promoción del desarrollo guiado de fármacos.

En resumen, es fundamental –incluso vital− mirar arriba y reconocer que la resistencia antimicrobiana es una amenaza emergente para la salud pública a la que debemos enfrentarnos, cuanto antes mejor. Una vez reconocida la amenaza, sin embargo, ¡es crucial mirar al frente y monitorizar la propagación de resistencias si queremos tener una oportunidad de ponerle fin!