Limitaciones y fortalezas del primer ensayo clínico de hidroxicloroquina para la prevención de la enfermedad de la COVID-19

[Autoras: Clara Pons y Elena Marbán, investigadoras predoctorales de ISGlobal]

A lo largo de las últimas semanas, la hidroxicloroquina (HCQ) ha sido foco de diferentes estudios publicados en la literatura científica en relación a la infección por el SARS-CoV-2 y a la enfermedad de la COVID-19. Hace mas de 25 años que se utiliza la HCQ para el tratamiento y prevención de determinadas patologías como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide, incluso en las mujeres embarazadas. Este hecho, sumado a la evidencia in vitro de acción antiviral contra SARS-CoV y SARS-CoV-2, ha perfilado a la HCQ como un fármaco candidato para evaluar su eficacia en el tratamiento y prevención del SARS-CoV-2.

La publicación de un estudio observacional en la revista The Lancet, en el que los autores utilizan datos de dudosa procedencia sugiriendo que la HCQ y la cloroquina se asocian a mayor mortalidad en enfermos ingresados con COVID-19, dio lugar a una polémica en medios científicos y de comunicación pública, que llevó a que los autores de este estudio se retractaran en la misma The Lancet.

Más recientemente, el 3 de junio se publicaron los resultados del primer ensayo clínico sobre eficacia de la HCQ para la prevención post-exposición al virus SARS-CoV-2. Este artículo, publicado en The New England Journal of Medicine, constituye la primera evidencia científica de calidad para la comunidad médica en relación a la eficacia de la HCQ para prevenir la enfermedad de la COVID-19. Sus resultados muestran que la HCQ no previene la sintomatología compatible con la COVID-19 tras exposiciones a la enfermedad de alto riesgo.

Se ha publicado en The New England Journal of Medicine los resultados del primer ensayo clínico sobre eficacia de la hidroxicloroquina contra la COVID-19: muestran que no previene la sintomatología compatible con la COVID-19 tras exposiciones a la enfermedad de alto riesgo

Este estudio, realizado en Estados Unidos y Canadá, es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, por lo que sus resultados no presentan a priori sesgos importantes asociados a otros diseños de estudio. Además, la estrategia de reclutamiento y seguimiento de los participantes seguida por el equipo investigador, a distancia a través de internet, ha permitido obtener los resultados en un tiempo relativamente corto desde el inicio de la pandemia. Pero pese a estos puntos fuertes, el estudio no está exento de limitaciones que se deben tener en cuenta a la hora de extraer conclusiones.

En primer lugar, la escasez de test PCR para la detección de la infección por SARS-CoV-2 en los Estados Unidos llevó al equipo investigador a cambiar la definición de caso de confirmado por PCR, a tener clínica compatible con COVID-19. Un equipo de expertos externos revisó la sintomatología referida por cada participante para decidir si presentaba o no clínica compatible con la enfermedad. Esto puede llevar a un sesgo de diagnóstico ya que poco más del 20% de los casos fueron confirmados por PCR y, por lo tanto, no se puede descartar que en un numero importante de participantes los síntomas se debieran a otras etiologías.

En el artículo, los autores mencionan esta limitación, así como que estaría compensada por la aleatorización, que haría que la misma proporción de diagnósticos erróneos se repartiera entre los dos brazos del estudio. Sin embargo, sí que se habrá afectado el poder estadístico del estudio requiriendo un tamaño de muestra probablemente mucho mayor para evaluar el objetivo principal del ensayo. Esto se traduce en la incapacidad de este estudio de confirmar la eficacia de la HCQ en la prevención de infecciones asintomáticas o leves. Por otro lado, el poder predictivo de la definición de caso según la clínica compatible con COVID-19 utilizada en Estados Unidos, no está probado, precisamente debido a la falta de disponibilidad de pruebas PCR.

El estudio tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, la escasez de test PCR en los Estados Unidos llevó al equipo investigador a cambiar la definición de caso de confirmado por PCR, a tener clínica compatible con COVID-19

Otra importante limitación del ensayo clínico de Boulware et al., es el seguimiento telemático de los participantes, lo cual resta precisión a los resultados. Los participantes refirieron por internet a través de encuestas los síntomas que presentaban, sin estar nunca en contacto con personal de salud para evaluar su estado y confirmar los síntomas. Los datos de eficacia están basados, por lo tanto, en la percepción de los participantes, y presentan un sesgo de información importante por una potencial mala clasificación de los sujetos.

Por otro lado, el estudio no descarta la posibilidad que la HCQ sea eficaz en poblaciones de alto riesgo de padecer la enfermedad COVID-19, debido a que la población de estudio fueron exclusivamente sujetos jóvenes y sanos. Así pues, estos hallazgos no serían aplicables a otras poblaciones como inmunodeprimidos, pacientes hospitalizados, o mujeres embarazadas, por ejemplo.

Los datos de eficacia están basados en la percepción de los participantes, y presentan un sesgo de información importante por una potencial mala clasificación de los sujetos

Finalmente, y pese a no ser estrictamente una limitación de este ensayo clínico, la dosis de HCQ utilizada como tratamiento y su duración difiere mucho de la utilizada en otros ensayos clínicos actualmente en curso. El equipo investigador optó por una dosis de carga de 800 mg de HCQ seguida de 600 mg a las 6-8h, con una dosis de mantenimiento de 600mg al día durante cuatro días más. Este estudio no descarta que una estrategia con una dosis menor diaria, pero con una duración superior pueda ser efectiva en la prevención de la transmisión de la infección y de la progresión de la enfermedad.

Pese al paso importante de la publicación de este ensayo clínico, las limitaciones descritas en su ejecución hacen que los resultados no sean concluyentes para discernir si la HCQ es eficaz o no en la prevención y tratamiento de la infección por SARS-CoV-2. Esta decisión tiene que esperar a los resultados de más estudios bien diseñados y ejecutados que guíen con la mayor solidez científica posible la toma de decisiones en relación al uso de la HCQ en esta pandemia. Por tanto, concluimos que la HCQ debe ser utilizada en el entorno de investigación hasta que se obtengan conclusiones firmes sobre su eficacia y seguridad en todos los contextos posibles.