Preguntas y respuestas sobre ivermectina y COVID-19

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Después de que el pasado 3 de abril Caly et al. publicaran los resultados de un experimento in vitro sobre ivermectina y SARS-CoV-2 , el mundo de la investigación y el público en general se vieron arrastrados a dos puntos de vista extremos y opuestos sobre este tema. Un grupo pedía que se descartase el uso de este fármaco contra la COVID-19 de manera temprana, ya que las concentraciones efectivas informadas por Caly et al. eran demasiado elevadas para poder alcanzarlas in vivo y, por tanto, cualquier esfuerzo invertido en conseguirlo sería un desperdicio y generaría una falsa sensación de esperanza. El otro grupo, siguiendo un legítimo sentido de urgencia, se lanzó a promover el uso generalizado de la ivermectina, incluso sin pruebas adecuadas de eficacia y, lo que es más importante, de seguridad para este uso específico. Ambos extremos son igualmente erróneos. Aquí proporcionamos respuestas a preguntas comunes sobre este tema y mostramos la participación de investigadores de ISGlobal para encontrar respuestas a algunas de ellas.

¿Qué es la ivermectina?

La ivermectina es un fármaco antiparasitario desarrollado durante la década de 1970 tras una asociación entre el instituto Kitasato en Japón y Merck & Co. El proyecto fue dirigido por Satoshi Omura y William Campbell, respectivamente. Dado su amplio espectro contra parásitos internos y externos que mejoró la salud de los animales y aumentó la productividad, la ivermectina se convirtió rápidamente en un fármaco de gran éxito en el ámbito veterinario.

Durante la década los 70 del siglo XX, el mundo estaba librando una guerra contra la ceguera de los ríos, también conocida como oncocercosis, una enfermedad causada por el parásito Onchocerca volvulus en áreas rurales y que paralizaba comunidades enteras. Ya se habían logrado algunos éxitos gracias a la participación del Banco Mundial. Pero una vez que se comercializó la ivermectina, se observó que Onchocerca cervicalis, el agente de la oncocercosis en caballos, prácticamente desaparecía en las áreas donde se usaba el nuevo fármaco.

La carga de oncocercosis: jóvenes guían a personas adultas invidentes en África.
[Imagen: Otis Historical Archives National Museum of Health & Medicine]

Esto condujo a esfuerzos acelerados para probar la ivermectina en humanos, que terminaron con la aprobación de las autoridades reguladoras francesas a principios de la década de 1980 y fueron seguidos por la decisión sin precedentes de Merck & Co. de donar tanta ivermectina como fuera necesaria, durante el tiempo que fuese necesario, para erradicar la ceguera de los ríos. Esto dio origen al programa de donación de Mectizan. Este programa ha distribuido más de 3.000 millones de tratamientos durante los últimos 30 años y ha contribuido a salvar innumerables vidas durante este período. Posteriormente, el programa se amplió para incluir la filariasis linfática, otra enfermedad debilitante causada por gusanos filarias.

Elefantiasis en piernas debido a la filariasis, en Luzon, Philippines. [Imagen: CDC]

Omura y Campbell fueron galardonados con el premio Nobel de Medicina en 2015 por este descubrimiento, un honor compartido con Tu Youyou, la investigadora china responsable del descubrimiento del antimalárico artemisinina.

Más información sobre el origen y los usos de la ivermectina, aquí.

¿Para qué se usa la ivermectina en humanos?

Aquí describimos algunos de los usos aprobados en el mundo:

1. En los EE. UU., la ivermectina se comercializa en dosis de hasta 200 mcg / kg una vez al año para las siguientes indicaciones:

• a. Strongyloides stercoralis, un parásito intestinal capaz de causar una enfermedad sistémica grave.

Una niña de dos años con estrongiloidiasis diseminada curada con ivermectina (A) antes, (B) muestra fecal, (C) muestra de esputo y (D) seis semanas después del tratamiento. [Imagen: Chaccour y Del Pozo, NEJM, 2012]

• b. Oncocercosis o ceguera de los ríos

2. En Europa, la ivermectina también se comercializa contra la filariasis linfática y la sarna en dosis únicas de hasta 400 mcg / kg.

3. En Australia, se recomiendan 3 o más dosis de 200 mcg / kg en un mes para el tratamiento de la sarna costrosa severa.

Una línea de investigación muy prometedora, en la que ISGlobal ha tenido un papel primordial, es la distribución de ivermectina a nivel poblacional para matar a los mosquitos y así disminuir la transmisión de la malaria

¿Algún otro uso probado o potencial?

Aunque no se comercializa para estas indicaciones, la ivermectina tiene una eficacia parcial contra otros parásitos intestinales comunes en humanos, como Ascaris lumbricoides y Trichuris trichura.

A veces también se usa fuera de etiqueta contra ectoparásitos como piojos y Tunga penetrans, entre muchos otros parásitos internos o externos.

Una línea de investigación muy prometedora, en la que personal investigador de ISGlobal ha tenido un papel primordial, es la distribución de ivermectina a nivel poblacional para matar a los mosquitos que se alimentan de humanos o de animales tratados y así disminuir la transmisión de la malaria.

¿Es segura la ivermectina?

Cuando se utiliza para las indicaciones actuales y en las dosis aprobadas, la ivermectina es un fármaco muy seguro. Hasta la fecha, se han distribuido más de 3.000 millones de tratamientos solo en el contexto del programa de donación Mectizan con un excelente perfil de seguridad. La mayoría de las reacciones adversas son leves, transitorias y se asocian con la muerte del parásito más que con el fármaco en sí.

La ivermectina tiene afinidad por los canales de cloro glutamato dependientes, que solo están presentes en invertebrados. Los mamíferos solo expresan un canal similar que podría reaccionar de forma cruzada con la ivermectina (los canales de cloro GABA dependientes), pero estos solo se expresan en el sistema nervioso central y están protegidos por la barrera hematoencefálica, un sistema de bombeo que mantiene potenciales tóxicos fuera de nuestro sistema nervioso. A pesar de eso, Rebecca Chandler describió una serie de 28 casos con reacciones neurológicas severas después del tratamiento con ivermectina fuera de las áreas endémicas de oncocercosis.

Cuando se utiliza para las indicaciones actuales y en las dosis aprobadas, la ivermectina es un fármaco muy seguro

En individuos infectados con una carga alta (> 30.000 mf / ml) del parásito conocido como Loa loa, el tratamiento con ivermectina puede provocar encefalopatía grave y la muerte. Esto ha impedido la administración de ivermectina en varios países de África central, donde la estrategia reciente de testar y no tratar podría permitir el uso del fármaco.

No hay pruebas sólidas que apoyen el uso de ivermectina en niños de menos de 15 kg de peso. Tampoco hay evidencia que respalde el uso de ivermectina durante el embarazo.

¿Es segura la ivermectina en dosis superiores a las aprobadas?

Guzzo et al. realizaron un estudio con dosis crecientes de ivermectina en el que algunos voluntarios recibieron de manera segura dosis de hasta 2.000 mcg / kg, es decir, diez veces la dosis aprobada para la oncocercosis.

Aunque no se observó en el estudio de Guzzo, los pacientes que recibieron ivermectina en dosis de 800 mcg / kg o equivalentes en otros estudios han descrito en ocasiones alteraciones visuales transitorias.

Smit et al. administraron de forma segura 600 mcg / kg diarios durante tres días.

¿Tiene la ivermectina propiedades antivirales?

Sí. Se ha demostrado que la ivermectina inhibe la replicación de varios virus de ARN como:

• Dengue
• Zika
• Fiebre amarilla
• Virus del Nilo Occidental
• Chikunguña
• Encefalitis equina venezolana
• Virus del bosque de Semliki
• Virus Sindbis
• Virus del síndrome reproductivo y respiratorio porcino y, más recientemente,
• SARS-CoV-2

¿Podría la ivermectina tener un papel en el tratamiento o la prevención de la COVID-19?

Quizá, pero la respuesta no es sencilla.

Los experimentos in vitro de Caly et al. se realizaron agregando ivermectina en un cultivo celular infectado con el virus en una placa de Petri. Las concentraciones demostradas para reducir la replicación viral entre un 50% y un 99% en estos experimentos fueron 2,8 y 5 micromolar, respectivamente.

Para poner esto en perspectiva, la concentración máxima alcanzada en la sangre después de una dosis oral única de 200 mcg / kg (la dosis habitual para la ceguera de los ríos) es de 40 ng / ml. Por otro lado, 2,8 micromolar es el equivalente a 2.450 ng / ml, es decir, una concentración 60 veces mayor que la máxima concentración alcanzada tras las dosis habituales o diez veces la concentración máxima observada en el estudio de dosis altas de Guzzo.

Entonces, ¿por qué molestarse en investigar esto?

La COVID-19 es una emergencia de salud pública de importancia internacional y no existe un tratamiento específico para ella. Este hecho, junto con el excelente perfil de seguridad de la ivermectina, se combinan para justificar la investigación sobre su uso potencial. Además, la extrapolación directa de una placa de Petri a un organismo vivo no es correcta. Varios factores pueden contribuir a hacer que la ivermectina sea eficaz in vivo en dosis más bajas que las descritas por Caly et al. Aquí están algunos de ellos:

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• Sistema inmunitario. Un cultivo celular es solo una capa de células en una placa de Petri y no contiene un sistema inmunológico para combatir el virus "codo con codo" con la ivermectina.

• La carga viral. La proporción de virus y células en una placa de Petri puede estar muy lejos de lo que se puede esperar en un organismo, es decir, puede haber un exceso de la relación virus a células en el cultivo que desequilibraría la lucha a favor del virus y que llevaría a subestimar el verdadero efecto de la ivermectina en los resultados in vitro.

• Efecto inmunomodulador. La ivermectina tiene la capacidad de modular la respuesta inmune. Una respuesta inmune exacerbada es en parte responsable de la fisiopatología de COVID-19.

• Mayor penetración en los pulmones. Aunque existen opiniones contradictorias al respecto, la ivermectina, dada su lipofilicidad, se acumula en compartimentos profundos, incluidos los pulmones.

• Desajuste previo in vitro - in vivo. Algunos efectos in vivo pueden ser posibles incluso si no se pueden lograr concentraciones eficaces in vitro. Un reciente ensayo clínico de fase III en pacientes con dengue en Tailandia, en el que se encontró que una dosis de 400 μg / kg una vez al día durante tres días era segura pero no produjo ningún beneficio clínico, mostró un efecto in vivo modesto e indirecto contra el dengue al reducir la circulación de ciertas proteínas virales.

• ¿Se utilizó la línea celular correcta? Las células VERO son células renales de mono verde africano, aunque se utilizan ampliamente en cultivos virales y experimentos in vitro, es posible que no sean la mejor plataforma para el SARS-CoV-2. Después de mostrar resultados prometedores en las células VERO, la hidroxicloroquina no tuvo el mismo efecto en los cultivos de células pulmonares humanas. En el caso de la ivermectina, este efecto podría o bien favorecer a la ivermectina o bien reducir su eficacia.

• Otros posibles mecanismos de acción incluyen: inhibición de la enzima viral utilizada para desenrollar su ARN, la helicasa, para la que parece que la ivermectina puede ser eficaz en concentraciones mucho más bajas. Interacción con el receptor nicotínico de acetilcolina que puede causar inmunomodulación o reducir la expresión de ACE-II, el receptor utilizado por el virus para ingresar a las células.

• ¿Qué pasa con la importina alfa / beta? Las importinas son proteínas de transporte intracelular que a veces utilizan los virus para ingresar al núcleo y replicar su material genético. La ivermectina inhibe la importina y esto se ha citado ampliamente como el mecanismo de acción potencial contra el SARS-CoV-2. Esto puede tener un efecto en la COVID-19 a través de un mecanismo directo o indirecto¹.

En resumen, hay incertidumbre o equipoise. Este es un término que se utiliza en bioética para definir una situación en la que existe una duda razonable de si un medicamento puede ser útil o no. Esto justifica que se pruebe la ivermectina contra el SARS-CoV-2 en ensayos clínicos.

Entonces, ¿por qué no administramos ivermectina a las personas que la necesitan hoy? ¡La gente se está muriendo!

El proceso para lograr un uso generalizado de un medicamento está muy regulado. Esto se debe a buenas razones. Se han aprendido lecciones después de algunas tragedias graves.

El principal requisito para aprobar un medicamento para su uso a nivel poblacional es su eficacia y seguridad probadas. Para la ivermectina hay pruebas sólidas de seguridad cuando se usa para la indicación aprobada en las dosis aprobadas. Existe evidencia muy limitada sobre la seguridad de la ivermectina en dosis más altas (ver enlace de la tabla anterior) e incluso menos evidencia de su seguridad cuando se usa en pacientes con COVID-19 que tienden a tener estados proinflamatorios. Estos estados proinflamatorios pueden aumentar la penetración de la ivermectina en el sistema nervioso central con consecuencias desconocidas (ver seguridad arriba). Otros problemas potenciales incluyen interacciones medicamentosas con algunos antivirales administrados a pacientes con COVID-19, como el ritonavir, que pueden aumentar los niveles de ivermectina.

Dada la ausencia de evidencia razonable de que la ivermectina tenga alguna eficacia contra el SARS-CoV-2, el análisis de riesgo-beneficio dicta que debemos ser prudentes

Dada la ausencia de evidencia razonable de que la ivermectina tenga alguna eficacia contra el SARS-CoV-2, el análisis de riesgo-beneficio dicta que debemos ser prudentes, es decir, evaluar la eficacia (y la seguridad en este contexto) antes de adoptar ivermectina a nivel poblacional.

La evidencia de la eficacia debe provenir de ensayos clínicos aleatorizados controlados (preferiblemente doble ciego), que son estudios en los que los pacientes se asignan al azar para recibir ivermectina o un placebo y en los que ni el paciente ni el médico saben qué producto se administra. Esto se hace para prevenir sesgos comunes que pueden afectar a los resultados de los ensayos no aleatorizados, como que el fármaco en cuestión se administre solo a pacientes más graves (o menos graves), la administración de fármacos adicionales que podrían cambiar el resultado, la retirada de pacientes que no "funcionan bien ”después del tratamiento, etc.

Los ensayos clínicos llevan mucho tiempo, ¿por qué esperar? Si es seguro, ¿qué se puede perder?

El uso generalizado de la ivermectina puede (¡y ya lo ha hecho!) provocar un uso indebido. La ivermectina está ampliamente disponible como medicamento veterinario. Si existe la percepción de que la ivermectina es beneficiosa para los pacientes con COVID-19, es previsible que las formulaciones veterinarias se utilicen a gran escala y este uso sin supervisión puede provocar sobredosis y otras prácticas nocivas. La Agencia Federal del Medicamento de EE. UU. ha emitido una advertencia sobre el uso de productos veterinarios con ivermectina.

En Perú, más de 5.000 indígenas fueron inyectados con ivermectina veterinaria por un grupo con buenas intenciones. ¿Eran conscientes de que se les estaba inyectando un producto destinado a uso animal?

En esta línea, también hay informes de inyección con productos veterinarios relacionados con la ivermectina, como la doramectina, una molécula nunca antes utilizada en humanos con un perfil de seguridad desconocido.

Si efectivamente se producen eventos adversos como resultado de este uso indiscriminado, la distribución del medicamento para indicaciones comprobadas (por ejemplo, ceguera de los ríos) podría verse afectada, ya que las personas podrían negarse a tomar la versión del medicamento para humanos como consecuencia de los efectos en quienes se inyectan productos veterinarios.

Los parásitos intestinales son muy frecuentes en los trópicos. Sabemos que los helmintos intestinales modulan la forma en que nuestro sistema inmunitario reacciona ante las infecciones. Dado que la ivermectina es un muy buen desparasitante, no sabemos cómo la desparasitación masiva puede afectar a la forma en que el cuerpo responde contra el SARS-CoV-2. Primum non nocere o quizás primum ivermectinum, secundum non nocere?

Riesgo moral. Aquellos que reciben ivermectina como tratamiento o profilaxis pueden sentirse protegidos y cumplir de manera menos eficiente con medidas comprobadas como mascarillas y distanciamiento social.

Por último, tenemos en la mayor estima a los trabajadores de la salud de primera línea y no juzgamos las decisiones y la desesperación de aquellos que enfrentan pacientes moribundos o que empeoran. Pero, ¿podría el uso de ivermectina (que es relativamente segura) ser una forma de ofrecer algo y reducir la presión política y pública sobre los responsables políticos y las autoridades sanitarias?

Entonces, ¿por qué está en las directrices nacionales de Perú, Bolivia y varios municipios de Brasil?

Muchos países, ante un aumento exponencial en el número de casos y muertes, estaban evaluando activamente el horizonte en busca de medidas preventivas y tratamientos emergentes. El estudio in vitro de Caly et al. que hizo afirmaciones enfáticas para las dosis utilizadas preparó el escenario para la ivermectina, pero fue seguido rápidamente por lo que parece ser un informe fraudulento que muestra supuestos excelentes resultados en un estudio de casos y controles. Esa preimpresión de Surgisphere, aunque posteriormente retractada, todavía se cita ampliamente como evidencia de la eficacia de la ivermectina contra la COVID-19, particularmente en América Latina.

A diferencia de muchos lugares del mundo, la ivermectina se produce localmente en forma de una formulación de gotas en muchos países de América Latina. Esta disponibilidad local puede haber influido en su popularidad.

¡Pero hay evidencia de eficacia adicional de otros estudios!

Los ensayos con resultados actualmente disponibles no se basan en el estándar de oro: los ensayos controlados aleatorizados (preferiblemente, doble ciegos). En su mayoría son estudios de casos y controles e incluso estudios que comparan dos esquemas de medicamentos completamente diferentes que difícilmente pueden probar el beneficio de la ivermectina. La pirámide de evidencia en medicina clínica (por Akobeng en BMJ) se proporciona a continuación como referencia. Se debe tener cuidado con los informes aislados de "buena experiencia clínica", dado el riesgo de sesgo mencionado anteriormente. A veces, incluso los datos ecológicos se utilizan para respaldar las afirmaciones de eficacia o falta de eficacia de la ivermectina contra la COVID-19, pero estos conjuntos de datos existentes en cada país se pueden tergiversar de manera que reflejen mejor las opiniones del analista.

Jerarquía de evidencia para preguntas sobre la efectividad de una intervención o tratamiento. [Fuente: Akobeng AK. Understanding randomised controlled trials. Archives of Disease in Childhood 2005;90:840-844.]

¿Qué ensayos clínicos están en curso?

Según la plataforma ClinicalTrials.gov, hay 34 ensayos que usan ivermectina en pacientes con COVID-19, de los cuales 31 aún están activos (a fecha de 17 de agosto de 2020). Ninguno de los ensayos marcados como completados tiene resultados disponibles en esa plataforma.

¡Las grandes farmacéuticas no quieren que se use ivermectina porque quieren beneficiarse de medicamentos más costosos!

Existen varios modelos de negocio en la industria farmacéutica. Vender volúmenes bajos a precios altos es una opción con fines de lucro. Pero en el caso de la COVID-19, el mercado objetivo es la humanidad, es decir, unos 7.000 millones de personas que son susceptibles de tomar este medicamento ahora y en un futuro cercano. Incluso con márgenes muy, muy bajos, un volumen tan alto definitivamente compensaría a cualquier fabricante dispuesto a aumentar la producción y la distribución.

¿Qué ha hecho ISGlobal sobre este tema?

ISGlobal se ha asociado con la Clínica Universidad de Navarra para patrocinar un ensayo clínico, SAINT, que podría ayudar a probar el concepto de un efecto biológico de la ivermectina en la replicación del SARS-CoV-2. El protocolo de este ensayo está disponible abiertamente en su totalidad para cualquier persona que desee reproducirlo. El ensayo en Navarra ya ha reclutado al 20% de su objetivo y los resultados deberían estar disponibles cuatro semanas después de reclutar al último paciente. El reclutamiento ha sido más lento de lo previsto porque la aprobación regulatoria se produjo durante el cierre que llevó los casos a niveles tan bajos como 0-4 casos por día en toda Navarra durante junio y julio.

ISGlobal se ha asociado con la Clínica Universidad de Navarra para patrocinar un ensayo clínico, SAINT, que podría ayudar a probar el concepto de un efecto biológico de la ivermectina en la replicación del SARS-CoV-2

ISGlobal se ha asociado con la Universidad Cayetano Heredia en Perú para replicar el ensayo SAINT en Lima.

Varios investigadores de ISGlobal desempeñaron un papel clave en el descubrimiento del escándalo #LancetGate sobre la hidroxicloroquina y la ivermectina.

Se están realizando ensayos adicionales y sus resultados se divulgarán a su debido tiempo.

Actualizaciones

¹ El 17 de diciembre de 2020, se actualizó la respuesta a la pregunta "¿Qué pasa con la importina alfa / beta?". Debido a la aparición de nueva evidencia, se eliminó la frase: "Esto es muy desconcertante, ya que el SARS-CoV-2 se replica en el citosol. No entra en el núcleo para su replicación. Por lo tanto, es poco probable que el mecanismo de importación ampliamente citado tenga un papel aquí". Y se reemplazó por esta otra: "Esto puede tener un efecto en la COVID-19 a través de un mecanismo directo o indirecto."

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