Epigenètica de la malària

La malària és una malaltia evitable i tractable, però es continua cobrant un nombre inacceptable de vides cada any, principalment entre els nens petits. El paràsit protozou Plasmodium falciparum causa la immensa majoria dels casos i morts per malària. Nosaltres investiguem aquest paràsit amb la ferma convicció que un coneixement més profund de la seva biologia impulsarà el desenvolupament de noves eines de salut pública per combatre la devastadora malaltia que produeix.

El nostre equip investiga la regulació de l'expressió gènica a P. falciparum (és a dir, com el paràsit utilitza els seus gens), amb una atenció especial als processos epigenètics. La regulació epigenètica de l'expressió gènica als paràsits de la malària està vinculada a l'heterocromatina (un tipus repressiu de cromatina). Els gens regulats per heterocromatina s'expressen de manera clonalment variant (és a dir, diferents paràsits individuals expressen aquests gens de manera diferent). Aquests gens tenen un paper fonamental en l'adaptació de les poblacions de paràsits als canvis del seu entorn.

En el nostre grup combinem aproximacions que abasten tot el genoma amb estudis sobre gens específics que controlen processos importants a la biologia dels paràsits. Entre aquests, ens interessen especialment els gens del paràsit que regulen la conversió sexual i la resposta al xoc tèrmic. La conversió sexual determina l'equilibri entre la replicació asexual en el mateix individu humà, associada a la malaltia, i la conversió en formes sexuals (gametòcits), necessàries per a la transmissió de la malària. La resposta a xoc tèrmic permet la supervivència del paràsit a temperatures febrils, que són el símptoma clínic més característic de la malària.

Línies de recerca

1. Caracterització dels mecanismes epigenètics que controlen la conversió sexual als paràsits de la malària: els paràsits de la malària experimenten cicles consecutius de multiplicació asexual dins de la sang dels seus hostes vertebrats, però la transmissió a un altre hoste a través d'un mosquit vector requereix que alguns paràsits es converteixin en formes sexuals anomenades gametòcits. Recentment, hem identificat, juntament amb altres, el gen ap2-g com el regulador mestre que controla el pas del creixement asexual al desenvolupament sexual. L'expressió d’aquest gen està regulada per l’heterocromatina. Utilitzant ap2-g com a marcador, hem identificat recentment vies alternatives per a la conversió sexual, hem identificat diverses condicions que potencien la conversió sexual i hem desenvolupat un sistema induïble per a la conversió sexual massiva que hem utilitzat per caracteritzar a nivell multiòmic les primeres etapes del desenvolupament sexual. Actualment, estem investigant la regulació de gdv1, un activador de ap2-g. La regulació de gdv1 implica transicions heterocromatina-eucromatina, un bucle regulador complex i altres factors que hem identificat recentment.

2. La resposta al xoc tèrmic en els paràsits de la malària: recentment hem descrit un factor de transcripció de la família ApiAP2, que hem anomenat PfAP2-HS, que és el regulador mestre de la resposta protectora al xoc tèrmic. Fins on sabem, es tracta de la primera identificació d'un factor de transcripció de P. falciparum que activa una resposta transcripcional en front a canvis a l'entorn. Cal destacar que la febre és el símptoma clínic més característic de la malària, per la qual cosa els paràsits es veuen exposats sovint a temperatures febrils a les quals s'han d'adaptar per sobreviure. Hem identificat els gens regulats per PfAP2-HS i hem determinat el seu mode d'acció bàsic. Actualment, estem investigant aspectes mecanístics addicionals de la resposta al xoc tèrmic de P. falciparum i el seu paper en la supervivència del paràsit en condicions d'estrès diferents del xoc tèrmic, inclosa la pressió amb fàrmacs.

3. L’heterocromatina de Plasmodium falciparum: recentment hem demostrat que el paràsit de la malària P. falciparum regula a nivell epigenètic l'expressió de multitud de gens que participen en interaccions importants entre el paràsit i el seu hoste humà (gens clonalment variants). Nosaltres i d'altres hem demostrat que les transicions heterocromatina-eucromatina juguen un paper clau en la regulació epigenètica d'aquests gens. Al nostre grup, combinem enfocaments bioquímics, epigenètics i genètics per investigar aspectes addicionals de la biologia de l'heterocromatina en els paràsits de la malària, incloent-hi els determinants dels llocs del genoma on es forma.

4. Adaptació dels paràsits de la malària als canvis de l’entorn mitjançant estratègies de bet-hedging: la variació transcripcional espontània del paràsit juga un paper central en les interaccions entre el paràsit i l'hoste humà de la malària, ja que controla processos importants com la variació antigènica, la conversió sexual, el transport de soluts o la invasió d'eritròcits. El nostre treball previ va identificar famílies de gens amb expressió variant a P. falciparum i va revelar que l'adaptació a condicions fluctuants es pot produir mitjançant estratègies de bet-hedging. Actualment, estem intentant identificar condicions addicionals de l'entorn a les quals els paràsits es poden adaptar utilitzant aquestes estratègies.

Publicacions científiques destacades

• S. Nhim, E. Tintó-Font, N. Casas-Vila, L. Michel-Todó & A. Cortés, 2024, “Heterochromatin dynamics during the initial stages of sexual development in Plasmodium falciparum”, Sci. Rep. 14:23180.
• L. Michel-Todó, C. Bancells, N. Casas-Vila, N. Rovira-Graells, C. Hernández-Ferrer, J.R. González & A. Cortés, 2023, “Patterns of Heterochromatin Transitions Linked to Changes in the Expression of Plasmodium falciparum Clonally Variant Genes”, Microbiol Spectr. 11:e0304922.
• E. Tintó-Font & Cortés A., 2022, News & Views: “How a malaria parasite becomes a male”, Nature 612:408-409.
• H.P. Portugaliza, H.M. Natama, P. Guetens, E. Rovira-Vallbona, A.M. Somé, A. Millogo, D.F. Ouédraogo, I. Valéa, H. Sorgho, T. Halidou, N. van Hong, A. Sitoe, R. Varo, Q. Bassat, A. Cortés* & A. Rosanas-Urgell*, 2022, “Plasmodium falciparum sexual conversion rates can be affected by artemisinin-based treatment in naturally infected malaria patients”, EBioMedicine 83:104198. *equal contribution, co-corresponding authors

• E. Tintó-Font, L. Michel-Todó, T.J. Russell, N. Casas-Vila, D.J. Conway, Z. Bozdech, M. Llinás & A. Cortés, 2021, “A heat-shock response regulated by the PfAP2-HS transcription factor protects human malaria parasites from febrile temperatures”, Nature Microbiology 6:1163-74.
• A.K. Pickford, L. Michel-Todó, F. Dupuy, A. Mayor, P.L. Alonso, C. Lavazec & A. Cortés, 2021, “Expression patterns of Plasmodium falciparum clonally variant genes at the onset of a blood infection in malaria-naive humans”, mBio 12:e01636-21.
• H.P. Portugaliza, S. Miyazaki, F.J. Geurten, C. Pell, A. Rosanas-Urgell, C.J. Janse & A. Cortés, 2020, “Artemisinin exposure at the ring or trophozoite stage impacts Plasmodium falciparum sexual conversion differently”, eLife 9:e60058.
• O. Llorà-Batlle, L. Michel-Todó, K. Witmer, H. Toda, C. Fernández-Becerra, J. Baum & A. Cortés, 2020, “Conditional expression of PfAP2-G for controlled massive sexual conversion in Plasmodium falciparum”, Science Advances 6:eaaz5057.
• C. Bancells, O. Llorà-Batlle, A. Poran, C. Nötzel, N. Rovira-Graells, O. Elemento, B.F.K. Kafsack & A. Cortés, 2019, “Revisiting the initial steps of sexual development in the malaria parasite Plasmodium falciparum”, Nature Microbiology 4:144-54.
• B.F.C. Kafsack, N. Rovira-Graells, T.G. Clark, C. Bancells, V.M. Crowley, S.G. Campino, A.E. Williams, L.G. Drought, D.P. Kwiatkowski, D.A. Baker, A. Cortés & M. Llinás, 2014, “A transcriptional switch underlies commitment to sexual development in malaria parasites”, Nature 507:248-52.
• N. Rovira-Graells, A.P. Gupta, E. Planet, V.M. Crowley, S. Mok, L. Ribas de Pouplana, P.R. Preiser, Z. Bozdech & A. Cortés, 2012, “Transcriptional variation in the malaria parasite Plasmodium falciparum”, Genome Research 22:925-38. 

Aquí trobaràs totes les publicacions:

Projectes destacats

• "Mechanisms of the transcriptional responses to changes in the environment in the malaria parasite Plasmodium falciparum (RESPONSE)” (2023-2026). “Proyectos de Generación de Conocimiento” grant (PID2022-137863OB-I00), Spanish Ministry of Science and Innovation (MICIN) / Agenica Estatal de Investigación (AEI).
• “Characterization of PfAP2-R (Ring): an essential AP2-DNA binding protein required for ring stage development during Plasmodium falciparum intra-erythrocytic developmental cycle” (2023-2025). Unfunded Collaborator in an “Opportunity Fund Program” (OFP) 2023 pilot grant (Saudi Arabia). Principal Investigator: Prof. Arnab Pain (KAUST).
• “Host immune and metabolic determinants of sexual conversion in Plasmodium parasites” (2023-2026). Co-Promoter (co-PI) for a Research Foundation – Flanders (FWO, Belgium) grant (IMMETASEX, G067823N). Principal Investigator: Prof. Anna Rosanas-Urgell.