Estudiant la resistència als antibiòtics: quan mirar a dalt també significa enfocar la mirada!

Enmig de la pandèmia de COVID-19, una crisi econòmica global i a punt d’una guerra (*sospir*) entre Rússia i Ucraïna, l’última cosa que volem escoltar és que ens enfrontem a una crisi sanitària una altra vegada, una de relacionada amb els bacteris i la seva capacitat de resistir el tractament antibiòtic i de sobreviure-hi… Però ens hi enfrontem.

Ja n’hem parlat diverses vegades anteriorment. L’abús i el mal ús d’antibiòtics en medicina humana, medicina veterinària i agricultura han ajudat alguns dels patògens bacterians més letals a desenvolupar-se i adquirir resistència antimicrobiana, cosa que ens ha deixat amb unes opcions de tractament limitades o fins i tot nul·les per tal de gestionar les infeccions que provoquen en els éssers humans. Als nostres hospitals ja existeixen soques bacterianes que s’han convertit en resistents a tots i cadascun dels antibiòtics –els anomenats superbacteris.

La part menys divertida de tot plegat és que l’emergència global de superbacteris resistents a múltiples fàrmacs no és recent, sinó un fenomen del qual la comunitat científica ja està avisant des de fa molts anys. La resistència als antibiòtics ha esdevingut una pandèmia silenciosa que presenta una similitud extraordinària amb l’emergència climàtica: es tracta d’una amenaça que va escalant lentament al llarg del temps, passa desapercebuda per a la majoria de persones, només es pot abordar a través d’una acció coordinada per part de múltiples actors a escala global, i és probable que acabi francament malament si no hi fem res –i tot i així, sembla que només se’n preocupen uns quants.

L’emergència global de superbacteris resistents a múltiples fàrmacs no és recent, sinó un fenomen del qual la comunitat científica ja està avisant des de fa molts anys

Quantificar la magnitud de l’amenaça que suposa la resistència antimicrobiana no resulta fàcil, però és realment necessari per tal de crear consciència i avaluar adequadament la situació. L’any 2017, l’economista britànic Jim O’Neill va publicar un informe que va constituir la primera valoració orientativa de la càrrega global de la resistència antimicrobiana, un informe que han fet servir molts (entre els quals jo mateix) per il·lustrar la gravetat del problema. Segons les estimacions de l’informe O’Neill, de cara a l’any 2050 la resistència antimicrobiana podria causar fins a 10 milions de morts anuals (més que el càncer!) i també aniria associada a unes pèrdues econòmiques considerables.

Més recentment, un nou estudi publicat a la prestigiosa revista científica The Lancet va emprar dades de 204 països i territoris sobre 23 patògens bacterians i 88 combinacions de patògens i agents microbians per tal de proporcionar un model més ampli i actualitzat. L’estudi estima que la resistència antimicrobiana va ser la responsable directa de la mort d’1,27 milions de persones l’any 2019, i que va estar relacionada indirectament amb la mort de fins a 4,95 milions de persones el mateix any! Per tant, l’any 2019 la resistència antimicrobiana va matar més persones que la malària (864.000 morts) i el VIH (643.000 morts)!

Un nou estudi a 'The Lancet' estima que la resistència antimicrobiana va ser la responsable directa de la mort d’1,27 milions de persones, i indirecta de fins a 4,95 milions de persones el 2019! Per tant, la resistència antimicrobiana va matar més persones que la malària i el VIH!

L’estudi va identificar els sis patògens més letals (Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae,Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i Streptococcus pneumoniae), quatre dels quals també apareixen registrats a la categoria de patògens bacterians resistents de prioritat crítica de l’OMS.  Cal destacar que una de cada cinc morts causades pels bacteris resistents als antibiòtics l’any 2019 va donar-se en infants menors de cinc anys. Els índexs de mortalitat atribuïbles a la resistència antimicrobiana van ser particularment elevats a l’Àfrica subsahariana occidental i al sud de l’Àsia, tot i que van ser significatius i creixents a totes les regions del món; Europa i els Estats Units no en van ser cap excepció.

Foto: CDC / Unsplash

Accions necessàries per lluitar contra la resistència antimicrobiana

Les accions requerides per tal de lluitar contra la resistència antimicrobiana són força òbvies: (1) ens cal un ús més racional dels antibiòtics, per la qual cosa s’han de desenvolupar millors programes de gestió, (2) s’han d’implementar cursos formatius per a la població en general i per a la comunitat mèdica, per tal de conscienciar l’opinió pública, (3) les grans inversions en investigació i desenvolupament de nous antibiòtics (preferentment noves classes!) o les opcions terapèutiques alternatives han de ser una prioritat fonamental, i (4) calen esforços per desenvolupar i reforçar els programes de vigilància nacionals i internacionals per monitoritzar la propagació de bacteris resistents i de gens resistents, i per prevenir, en primer lloc, les infeccions resistents. Malauradament, tot i que s’ha demostrat que la resistència antimicrobiana mata el doble de persones que el VIH –per al qual cada any s’aconsegueixen fins a 50.000 milions de dòlars americans en fons per a la investigació− la quantitat de recursos i de finançament destinats a la resistència antimicrobiana és molt inferior. Aquest aspecte s’ha d’abordar urgentment.

Tot i que tots els fronts tenen la mateixa importància, sembla que els esforços de vigilància es desatenen amb freqüència, ja que no aconseguim entendre la naturalesa dels patògens resistents locals i les rutes que empren per disseminar-se

Tot i que tots els fronts tenen la mateixa importància en la lluita contra la resistència antimicrobiana, sembla que els esforços de vigilància es desatenen amb freqüència, ja que no aconseguim entendre la naturalesa dels patògens resistents locals i les rutes que empren per disseminar-se. Rarament es duen a terme estudis sobre el tipatge clonal d’aïllats bacterians, que són necessaris per tal de determinar si l’emergència de la resistència als antibiòtics està causada per la propagació de soques resistents o per l’intercanvi de gens resistents. A ISGlobal ens preocupa profundament aquesta evident llacuna de coneixement. Per tant, al llarg dels darrers tres anys, en estreta cooperació amb el departament de microbiologia de l’Hospital Clínic de Barcelona, hem estat treballant per consolidar una petita xarxa de vigilància en la qual participen 24 hospitals de Catalunya. Durant aquest temps, la xarxa –denominada MERCyCAT− ha anat recopilant i monitoritzant acuradament els principals patògens bacterians de la categoria de prioritat crítica de l’OMS, i els microbiòlegs han caracteritzat la seva relació clonal, així com l’existència de gens resistents, coneguts com a resistoma.

Aquests estudis han demostrat ser molt efectius, donat que hem pogut identificar i prevenir la propagació de superbacteris exitosos als nostres hospitals. No obstant això, també hem après que les metodologies emprades per a la investigació de brots als nostres laboratoris necessiten ajustos urgents, donat que ens vam adonar que no són prou ràpides. Els estudis sobre la relació clonal dels aïllats de suposats brots depenen en gran mesura de la disponibilitat d’aquests aïllats en el moment en què la sospita desencadena un estudi per lots retrospectiu, normalment uns quants mesos després de l’inici del brot. La publicació de les situacions de brot a la comunitat científica general encara triga més temps. Al final, la detecció ràpida de disseminació clonal en institucions sanitàries o en pacients amb suposades infeccions recurrents segueix presentant un desafiament, com a conseqüència del fet que les tecnologies disponibles proporcionen resultats retrospectius, mentre que hauríem d’aspirar a proporcionar resultats epidemiològics en temps real.

CDC / Unsplash

Amb aquest objectiu al cap, hem estat buscant tecnologies moleculars i fenotípiques d’última generació que compleixin aquests requisits, i finalment hem optat pels mètodes espectroscòpics. Al llarg de la darrera dècada, l’ espectrometria de masses ha demostrat ser extremadament útil per als microbiòlegs en la ràpida identificació d’aïllats bacterians a nivell d’espècie, cosa que ha representat un punt d’inflexió per als mètodes de diagnòstic clínic. Aquesta vegada, no obstant, ens hem centrat en l’ espectroscòpia infraroja per transformada de Fourier, o FTIR. La FTIR quantifica l’absorció de llum infraroja, que es relaciona amb la composició química de la mostra, i proporciona així un espectre únic per a cada mostra –una empremta dactilar, per dir-ho així. Les empremtes dactilars de diferents mostres es poden comparar posteriorment, i se’n pot quantificar la similitud per tal de determinar el grau de vinculació en aïllats obtinguts de diferents pacients, hospitals o regions geogràfiques, només en qüestió d’hores i amb una manipulació mínima i un processat mínim de la mostra, amb la qual cosa proporciona resultats gairebé en temps real.

Al llarg dels darrers tres anys, en estreta cooperació amb l’Hospital Clínic, hem estat treballant per consolidar una petita xarxa de vigilància en la qual participen 24 hospitals de Catalunya

Els estudis pilot al nostre grup han demostrat que aquesta tècnica pot detectar i classificar aïllats clínics de K. pneumoniae, A. baumannii y S. Aureus responsables de brots hospitalaris o d’infeccions recurrents en menys de tres hores, amb una resolució que és com a mínim similar a la dels mètodes convencionals. Els resultats preliminars d’aquests estudis es van presentar l’any 2021 al prestigiós Congrés Europeu de Microbiologia Clínica i Malalties Infeccioses. Encara queden alguns obstacles per superar, però a mesura que aquesta tecnologia evolucioni i sigui optimitzada confiem que podria ser la solució per a una ràpida vigilància bacteriana i una ràpida investigació de brots. La identificació ràpida i precisa de superbacteris resistents a múltiples fàrmacs proporcionarà informació fonamental per guiar les recomanacions sobre els tractaments d’elecció, els règims de dosificació, el tractament empíric i la implementació de mesures i polítiques d’infecció i control, així com per promocionar el desenvolupament guiat de fàrmacs.

En resum, és fonamental –fins i tot vital− mirar a dalt i reconèixer que la resistència antimicrobiana és una amenaça emergent per a la salut pública a la qual ens hem d’enfrontar, com abans millor. Un cop reconeguda l’amenaça, és crucial tornar a enfocar la mirada i monitoritzar la propagació de resistències si volem tenir una oportunitat de posar-hi fi!